A mais nova medicação estudada para a doença de Alzheimer traz resultados interessantes, mas ainda possui controvérsias. A publicação no NEJM na semana passada mostra resultados clínicos do Lecanemab de 27% de melhora em comparação com o placebo, acompanhada de efeitos colaterais que não podem ser desprezados.
O anticorpo monoclonal é mais um de uma sequência de outros medicamentos desta mesma classe, que sucessivos trabalhos ainda não mostraram desempenho tão satisfatório. Desta vez, o ensaio clínico “Clarity AD” acompanhou quase 1800 pacientes entre 50 a 90 anos de diversos países, todos com doença de Alzheimer inicial ou com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), além de patologia amilóide confirmada no cérebro, esta avaliada por testes liquóricos (líquido cefalo-raquidiano – LCR) ou por PET.
Como principal end-point, foi considerado a escala CDR-SB, que costuma ser usada em diversos trials e avalia aspectos cognitivos como memória, orientação, julgamento e resolução de problemas, assuntos comunitários e domésticos, hobbies
e cuidados pessoais. O resultado após 18 meses foi: os pacientes que tomaram placebo pioraram 1.66 ponto nesta escala, enquanto os que tomaram Lecanumab pioraram apenas 1.21 ponto. Esta diferença foi estatisticamente significativa.
CONHEÇA MAIS ESTA MEDICAÇÃO:
O Lecanemab é um anticorpo monoclonal imunoglobulina IgG1 humanizado que tem como alvo as protofibrilas beta-amilóide (Aß), usado via intravenosa a 10 mg/kg, a cada 2 semanas. Possui alta seletividade para espécies agregadas solúveis de Aß em comparação com amilóide monomérica, com seletividade moderada para amilóide fibrilar; este perfil é considerado como alvo das espécies amilóides patológicas mais tóxicas.
A justificativa para o uso deste tipo de medicação é que, como o acúmulo de amilóide no cérebro é detectável muito antes do início do Alzheimer, as estratégias de tratamento que reduzam o seu acúmulo poderiam teoricamente retardar o desenvolvimento da desta doença. Os anticorpos de primeira geração direcionados à beta-amiloide eram não seletivos (sendo ligados a monômeros e agregados de beta-amiloide) e não conseguiram remover as placas amiloides dos pacientes. Anticorpos de segunda geração foram projetados para atacar seletivamente a beta-amiloide agregada e quatro deles (aducanumabe, donanemabe, gantenerumabe e lecanemabe) demonstraram redução substancial da beta-amiloide de forma dependente da dose e do tempo. Eles ainda poderiam atuar na redução da proteína tau e evitar a formação de placas amiloides.
EVENTOS ADVERSOS:
Neste estudo, a incidência geral de eventos adversos (EA) graves e leves foi semelhante nos dois grupos e só levaram os pacientes a descontinuarem sua participação em 6,9% dos que usaram lecanemab (e 2,9% do grupo placebo). Dentre eles, um EA destas medicações são as alterações radiológicas chamadas “ARIA” (amyloid-related imaging abnormalities), que podem ser do tipo edema (ARIA-E) e do tipo hemorrágicas (ARIA-H, com micro-hemorragias cerebrais, macro-hemorragias ou siderose superficial), que podem ocorrer concomitante ou isoladamente.
Os mais comuns EA foram:
| lecanemab | placebo | |
| reações relacionadas à infusão | 26,4% | 7,4% |
| ARIA-H | 17,3% | 9,0% |
| ARIA-E | 12,6% | 1,7% |
| dor de cabeça | 11% | 8,1% |
| quedas | 10,4% | 9,6% |
As reações infusionais foram em grande parte leves a moderadas (grau 1 ou 2, 96%) e ocorreram com a primeira dose (75%). A maioria destes não tomou medicamentos preventivos (como anti-inflamatórios ou anti-histamínicos) para doses subsequentes; mas, dentre os que tomaram, 63% não mais tiveram reações nas infusões seguintes
Considerando apenas os EA graves, eles ocorreram em 14% dos que receberam Lecanemab e 11,3% do grupo placebo. Os mais comuns foram:
| lecanemab | placebo | |
| reações infusionais graves | 1,2% | 0% |
| fibrilação atrial | 0,7% | 0,3% |
| ARIA-E | 0,8% | 0% |
| síncope | 0,7% | 0,1% |
| angina pectoris | 0,7% | 0% |
A maioria dos ARIA-E relacionados ao lecanemab foram casos leves a moderados (91%) e assintomáticos (78%), ocorrendo durante os primeiros 3 meses do período de tratamento (71%) e resolvidos em 4 meses após a detecção (81%), geralmente não levando à descontinuação dos pacientes do estudo. Dentre os poucos casos sintomáticos de ARIA-E, os pacientes apresentaram principalmente dor de cabeça, distúrbios visuais e confusão mental. A incidência de ARIA-H sintomática isolada foi de 0,7% no grupo lecanemab e 0,2% no placebo; casos macrohemorragia ocorreu em apenas 0,6%.
Ambos os tipos de ARIA foram numericamente mais comuns entre os pacientes geneticamente positivos para ApoEe4, principalmente os homozigotos.
Houve mortes ao longo do estudo, mas em número muito semelhante ao grupo controle (0,7%) e não foram relacionadas à medicação ou a seus efeitos adversos.
ALGUNS DETALHES IMPORTANTES:
Outros parâmetros foram considerados neste estudo como end-points secundários e também mostraram melhora com esta nova medicação. São eles: PET-amilóide, biomarcadores no LCR (Aß1–40, Aß1–42, proteína tau total, tau fosforilada [p-tau181] e neurogranina), marcadores plasmáticos (razão Aß42/40, p-tau181, GFAP e NfL) e outraS escalas cognitivas mensuradas (ADAS-cog14, ADCOMS, ADCS-MCI-ADL). Com a exceção do neurofilamentos de cadeia leve [NfL], todos os outros parâmetros mostraram melhora numérica no grupo do lecanumab.
Sobre a população estudada neste trial, tentou-se incluir um grupo diverso de participantes (20% não-brancos), o que é um fator importante para a decisão acerca aplicabilidade prática desta medicação.
DISCUSSÃO:
Este é o primeiro estudo que mostra um benefício clínico mensurável dos anticorpos monoclonais para Alzheimer. Um dos seus pontos principais é que a medicação pareceu reduzir a quantidade do peptídeo beta-amilóide, mas isso não se correlacionou com uma melhora clínica tão substancial dos sintomas cognitivos ao ponto de se considerar que as mudanças realmente farão diferença efetiva na vida dos pacientes.
Por isso, embora esta seja uma “notícia bem-vinda”, um editorial do Lancet observou que uma diferença de 0,45 ponto no CDR-SB pode não ser clinicamente significativa. Além disso, destacou-se que os achados de ARIA estiveram presentes em cerca de 1 em cada 5 pacientes que tomavam lecanemab, o que é uma informação que precisa ser levada em conta.
Dentre as limitações do Clarity, pode-se destacar que 18 meses ainda é um tempo curto para a observação destes pacientes. Por isso, está em andamento um estudo de extensão que poderá trazer mais dados de eficácia e segurança, como continuação deste trabalho.
O FDA deve se manifestar sobre possível aprovação em janeiro de 2023. A Alzheimer’s Association sugeriu que o Lecanemab fosse aprovado de forma acelerada, porque entende que “isso pode significar muitos meses a mais de reconhecimento de seu cônjuge, filhos e netos.”
De qualquer modo, o alto custo desta medicação poderia ser um obstáculo ao seu uso. Outros possíveis dificultadores seriam a necessidade de exames de PET (ou coleta de LCR) para determinar a elegibilidade do tratamento, a capacidade de se realizar infusões quinzenais de drogas intravenosas e o acesso a ressonâncias de crânio para regularmente monitorar o aparecimento de complicações. Além disso, como alguns padrões genéticos estão mais relacionados aos achados radiológicos, a possível incorporação destas medicações nos protocolos poderia se tornar motivo para que estes pacientes recebessem avaliação genética de modo habitual do que atualmente acontece, a fim de selecionar quais deles poderiam ser tratados com esta medicação.
CONCLUSÃO:
A nova medicação conseguiu atingir os endpoints primários e secundários em 1 ano e meio, com diferenças significativas a partir dos 6 meses. Por outro lado, trata-se de um benefício clínico modesto e há questões de segurança que ainda demandam mais esclarecimento.
Assim, por enquanto a principal mensagem de saúde pública para a doença de Alzheimer permanece sobre a prevenção dos fatores de risco modificáveis para demências (como hipertensão, tabagismo, diabetes e obesidade), bem como a correta detecção precoce de diagnósticos diferenciais importantes e o acompanhamento médico adequado.
REFERÊNCIAS:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)02480-1/fulltext
https://www.medscape.com/viewarticle/984737#vp_2
Nitsch R. Monoclonal antibodies targeting amyloid beta for the potential treatment of Alzheimer’s disease. AAIC 2021;2-HPL-14.
